マルチプラットフォーム分析により、成人と小児の重症急性新型コロナウイルスにおける全身性病因の明確な要因が明らかになった

Jul 13, 2023

Nature Communications volume 14、記事番号: 1638 (2023) この記事を引用

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重度の急性 SARS-CoV-2 感染症に関連する多臓器不全の病因は、依然として十分に理解されていません。 内皮損傷と微小血管血栓症は、新型コロナウイルス感染症の重症化の要因として特定されているが、これらのプロセスの根底にあるメカニズムは依然として解明されていない。 今回我々は、マルチオミクスアプローチを用いて、新型コロナウイルス感染症の重症成人と非新型コロナ重症成人の流体せん断応力反応経路の変化を示す。 微小血管オンチップデバイスを用いた機構的なインビトロ研究により、重症の新型コロナウイルス感染症成人由来の血漿がフィブリノーゲン依存性の赤血球凝集を誘導し、微小血管の糖衣に機械的な損傷を与えることが明らかになった。 非新型コロナウイルス感染症敗血症患者からの血漿は、より大きな赤血球膜の剛性を示すが、全体的な血液レオロジーにはあまり重大な変化を引き起こさないため、このメカニズムは新型コロナウイルス感染症に特有であると思われる。 急性新型コロナウイルス感染症（COVID-19）または小児感染後多発炎症症候群（MIS-C）の小児患者を対象としたマルチオミクス解析では、成人の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者と比較して、血漿サイトカインと代謝物の変化に重複がほとんどないことが示された。 その代わりに、小児急性COVID-19およびMIS-C患者は、サイトカインの上方制御に強く関連する変化を示します。 これらの発見は、成人の新型コロナウイルス感染症患者におけるフィブリノーゲンおよび赤血球の高凝集と内皮症との関連性を示し、成人と小児集団の間の病因の主要なメディエーターの違いを浮き彫りにしている。

SARS-CoV-2 感染に起因する臨床疾患の範囲は幅広く、症状のある成人の軽度から重度の 新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) まで多岐にわたり、小児の感染後多系統炎症症候群 (MIS-C) も含まれます。 大規模な疫学研究では、ワクチン接種を受けていない症状のある新型コロナウイルス感染症成人の最大 5% が重篤な疾患を発症し、罹患者は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多臓器不全を経験し、場合によっては死亡することが示されています1。 小児では新型コロナウイルス感染症の重症化率ははるかに低い。 それにもかかわらず、入院が必要な患者の 10 ～ 33% は重症です 2,3,4。 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の主な臨床症状は上気道および下気道の上皮の感染を反映していますが、重篤な成人患者では多臓器の関与が一般的です5、6。 さらに、感染後 MIS-C を患う小児は全身症状を経験し、これは軽度または無症候性の感染後に発生する可能性があります 7、8、9。 新型コロナウイルス感染症患者からプロテオミクス、メタボロミクス、トランスクリプトームのデータを生成するこれまでの研究では、臨床重症度と関連する多数の生物学的経路の変化が明らかになっている10、11、12、13、14。 それにもかかわらず、我々の知る限りでは、成人患者と小児患者の両方において重篤な疾患のメディエーターを明らかにするためのマルチオミクスデータセットと機構研究との組み合わせは行われていない。

重度の新型コロナウイルス感染症に関連する臓器機能不全の多くは、広範な内皮機能不全と微小血管血栓症に起因することを示唆する証拠が増えている15、16、17。 微小血栓の病因は多因子であると考えられており、肝急性期タンパク質であるフィブリノーゲンや内皮由来の第 VIII 因子、フォンヴィレブランド因子などの血栓促進因子の上昇や血液の粘稠度亢進に起因する凝固亢進が説明されています 18、19、20。 さらに、内皮損傷と血管障害は、好中球細胞外トラップ（NET）の形成、補体活性化、炎症性サイトカインの増加によって悪化するようです15、16、21、22、23、24。 これらの特徴の程度は、SARS-CoV-2感染に特有のものである可能性がある。一連の剖検では、H1N1インフルエンザで死亡した患者と比較して、新型コロナウイルス感染症で死亡した患者では重篤な内皮損傷と肺胞毛細血管微小血栓が有意に多かったことが証明された25。 内皮細胞は、SARS-CoV-2が細胞侵入に使用する受容体であるACE2を発現しているが、全身性内皮障害の程度を説明する微小血管内のウイルス粒子の存在を裏付ける証拠は限られており、依然として物議を醸している。 最近のデータは、代わりに、内皮損傷が補体および免疫介在経路に関連する間接的なプロセスから生じ、微小血管損傷を引き起こすことを示唆しています26。